Mutaties wijzen op nieuwe behandelingsopties

Mutaties wijzen op nieuwe behandelingsopties

/Rasi, stock.adobe.com

Tarrytown/New Jersey – Amerikaanse onderzoekers hebben “verlies van functie”-mutaties ontdekt in een gen dat beschermt tegen leverziekte. na de im New England Journal of Medicine (2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2117872) remmen de defecten in het gen CIDEB de opslag van vetten in de lever. De fabrikant Regeneron wil volgend jaar een siRNA-medicijn klinisch testen dat hetzelfde effect heeft als de mutaties.

Te veel eten en gebrek aan lichaamsbeweging hebben geleid tot een sterke toename van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) in westerse landen, wat uiteindelijk kan leiden tot leverfalen via cirrose.

In sommige landen is voedingsgerelateerde leverschade al verantwoordelijk voor meer levertransplantaties dan alcoholconsumptie. Er is momenteel geen medicamenteuze behandeling die patiënten een streng dieet of bariatrische chirurgie bespaart.

Een startpunt voor nieuwe behandelingen kunnen “verlies van functie”-mutaties zijn die hun dragers beschermen tegen ziekten. Hetzelfde effect als de “freak of nature” kan tegenwoordig worden bereikt met medicijnen die het gebruik van het intacte gen in de cellen voorkomen.

Het Amerikaanse bedrijf Alnylam Pharmaceuticals heeft zich gespecialiseerd in de ontwikkeling van siRNA (“small interfering RNA”). Dit zijn korte RNA-moleculen die zich binden aan het boodschapper-RNA van genen en voorkomen dat ze worden gebruikt. Dit gebeurt via RNA-interferentie met behulp van dezelfde techniek die cellen gebruiken om virussen te herkennen en te ‘rusten’ (door hun RNA-sequentie).

Op deze manier heeft Alnylam Pharmaceuticals al geneesmiddelen ontwikkeld en geïntroduceerd voor de behandeling van erfelijke ATTR-amyloïdose (patisiran), een porfyrievariant (givosiran), hyperoxalurie (lumasiran) en hypercholesterolemie (inclisiran).

Onderzoekers zijn voortdurend op zoek naar andere “verlies van functie”-mutaties om actieve ingrediënten voor ziekten te ontwikkelen, waarbij NAFLD en NASH geschikt zijn vanwege hun frequentie en het ontbreken van medicamenteuze therapie.

De onderzoekers hebben al mutaties gevonden in 2 genen, PNPLA3 en HSD17B13, waarvan de dragers (relatief) beschermd zijn tegen leverschade. De siRNA ALN-HSD, die HSD17B13 tot zwijgen brengt, wordt momenteel getest in 2 klinische fase 1-onderzoeken (NCT04565717 en NCT04202354) bij patiënten met NASH.

In de analyse van de Britse biobank hebben de onderzoekers van Alnylam, samen met fabrikant Regeneron, nu nog een ontdekking gedaan. Het team van Aris Baras van het Regeneron Genetics Center in Tarrytown, New Jersey heeft het volledige exoom van 542.904 Britten gesequenced. Dit zijn allemaal stukjes DNA die coderen voor eiwitten.

De gensequenties werden vervolgens vergeleken met laboratoriumwaarden om die varianten te vinden die geassocieerd zijn met lage niveaus van het enzym aminotransferase (ALT). ALT is een veelgebruikte laboratoriumparameter voor het opsporen van leverschade.

De varianten werden vervolgens getest om te zien of ze de vorming van een intact eiwit verhinderden. Dit is het geval bij mutaties die het leeskader verschuiven (“frame shift”), voortijdig stoppen met lezen (“stopcodon”) of de samenstelling van de afzonderlijke genfragmenten verstoren (“splicing”). “Indels” waarin secties ontbreken of verwisseld zijn, of misssense-mutaties verdacht zijn.

De onderzoekers werden zich bewust van het gen CIDEB, dat bij 0,7% van de deelnemers verdachte veranderingen vertoonde die verband hielden met een laag ALT. Het CIDEB-gen wordt het sterkst tot expressie gebracht in menselijke levercellen. Men denkt dat het ervoor zorgt dat vetten daar kunnen worden opgeslagen door te helpen de ‘lipidedruppeltjes’ in cellen te vergroten.

Analyse van UK Biobank-gegevens onthulde dat personen met functieverliesmutaties in een van beide kopieën van het CIDEB-gen 53% minder kans hadden om niet-alcoholische leverziekte te ontwikkelen (odds ratio 0,47; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,29-0,75) en 54% minder vaak ontwikkelde niet-alcoholische cirrose (odds ratio 0,46; 0,23-0,92). Alcoholische leverziekte (odds ratio 0,48; 0,16-1,41), die optreedt in de vroege stadia van leververvetting, kwam ook minder vaak voor.

De resultaten werden bevestigd in een groep van 3.599 patiënten die bariatrische chirurgie ondergingen in Amerikaanse ziekenhuizen (“Geisinger Health System”). Bij deze patiënten werden leverbiopten genomen. De zeldzame genvarianten in het CIDEB-gen waren geassocieerd met een vermindering van 66% van de histologische schade aan de lever (leversteatose, niet-alcoholische steatohepatitis of fibrose).

Ten slotte kon het team met behulp van menselijke levercelculturen aantonen dat het neerhalen van CIDEB de ophoping van grote lipidedruppels in de cellen voorkomt. Hiermee werd de basis gelegd voor de ontwikkeling van een siRNA dat in de nabije toekomst in klinische studies getest gaat worden.

© rme/aerzteblatt.de

Related Posts

Leave a Reply

Your email address will not be published.